| 奇点网 2025-02-20 18:00发布于北京奇点网官方账号
如果用几个四字词语来形容癌细胞之间的“胞际关系”，大家首先能想到哪些？说它们六亲不认可能过了点儿，但至少铁石心肠也合适吧。毕竟竞争乃至死斗，才是癌细胞之间或者说整个肿瘤微环境的主旋律，那么竞争远远大于合作，癌细胞之间的关系还能好嘛。
要是大家的认知过去也和奇点糕一样，好了，今天又该跟着《自然》的更新改写一下了：纽约大学研究团队发表的论文显示，癌细胞也会在掠夺营养时相互合作，面对肿瘤微环境缺乏氨基酸的状况，癌细胞可通过分泌氨基肽酶消化细胞外寡肽，并将消化得到的氨基酸与邻近细胞共同享用来促进增殖，可真是癌细胞之间罕见的“有福同享”了！针对性干预该过程中的关键酶CNDP2，切断癌细胞们在营养层面的合作关系，起到的抑癌作用也非常显著[1]。
论文首页截图
在详细解释本次研究刷新认知的发现之前，请容奇点糕卖个关子，介绍生物学中的一个名词——阿利效应（Allee effect），毕竟论文的开头也在解释它，省流版就是：个体的适应度随着种群密度的增加而提升，而在个体密度极低时，由于不能通过彼此合作来适应环境和应对挑战，种群反而会濒临灭绝，与传统观念里的个体密度越大、越不适合生存恰好相反。
不知道论文挑选企鹅群体作为图示有没有更深的用意嗷
既往已经有一些研究推测，癌细胞中也有阿利效应存在，如在癌细胞密度较低时，根据阿利效应构建增殖速率模型，能较传统的线性增长模型更贴合实际增殖速率[2]。但既往研究的推测大多还局限在旁分泌调节等已知机制，而本次纽约大学团队的发现，给奇点糕的感觉更像是在食物并不十分充裕的非洲草原上，狮子们协同捕猎再分享猎物一样呢。
研究者们首先在实验中初步证实，癌细胞们在利用葡萄糖等营养物时倒不会互帮互助，但当肿瘤微环境缺乏谷氨酰胺时，癌细胞们的增殖速率就非常符合阿利效应存在时的模型，说明它们会通过合作而非竞争应对这种不利局面，而较为可能的解释，就是癌细胞们把细胞外大量存在的多肽，例如丙氨酰谷氨酰胺（Ala-Gln）拿来当成了谷氨酰胺“代餐”。
而抑制多肽转运体或自噬、溶酶体蛋白水解等过程中的关键酶，都没能影响癌细胞对Ala-Gln的代谢利用，于是研究者们推测，癌细胞可能是通过分泌氨基肽酶，在细胞外将寡肽类物质水解来获得游离氨基酸，然后再将氨基酸转运到细胞内代谢，抑制谷氨酰转运的抑癌效应证实了这种猜想。经水解得到的这些游离氨基酸也是微环境内的“共享资源”，如果癌细胞密度太低，它们就不能有效水解寡肽，游离氨基酸也就相应少了，表明阿利效应确实存在。
癌细胞可在环境缺乏谷氨酰胺时，在细胞外切割寡肽获得游离氨基酸并代谢
接下来，研究者们确认CNDP2是癌细胞们合作水解细胞外寡肽过程中的关键酶，缺失它的癌细胞会更难耐受缺乏谷氨酰胺的环境，如果癌细胞还存在Keap1基因突变，突变导致的氨基酸消耗增加就会使情况雪上加霜，癌细胞不得不更加依赖细胞合作，阿利效应也就更明显，因此敲除Cndp2对Keap1突变型肿瘤的抑癌效果更好。研究者们还经筛选，找到了一种可抑制癌细胞利用寡肽的小分子抑制剂bestatin，它曾在日本获批作为辅助抗癌药物。
CNDP2是癌细胞合作水解细胞外寡肽过程中的关键酶
最后，研究者们让自然界中的阿利效应在癌细胞身上得到了复现：虽然在体外实验中，因Cndp2被敲除而不能合作的癌细胞可以“坐享其成”，借助“合作型癌细胞”（未敲除Cndp2）提供的游离氨基酸具有增殖速率优势，但当实验转移到小鼠体内时，合作型癌细胞就会转而占据上风，凭借对环境更强的适应性，让非合作型癌细胞几乎在肿瘤中灭绝，而两类癌细胞能否共存，就要看肿瘤微环境的营养物质是否充足了，环境越不利，就越需要合作能力。
会合作的癌细胞更容易在体内实验中占据上风
当然了，奇点糕介绍本次刷新认知的研究，也不是光让大家感叹癌细胞也很懂合作图存道理的，这种现象也完全可以成为抗癌药物针对性干预的新目标，比如关键酶CNDP2就很适合当精准治疗的靶点嘛，发现更多的类似现象也就意味着更多的精准治疗可能性，也许某一天就能在《医学趋势30讲》里看到相关的最新成果，对不对
参考文献：
[1]Guzelsoy G, Elorza S D, Ros M, et al. Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer[J]. Nature, 2025.
[2]Johnson K E, Howard G, Mo W, et al. Cancer cell population growth kinetics at low densities deviate from the exponential growth model and suggest an Allee effect[J]. PLoS Biology, 2019, 17(8): e3000399.
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原文链接：https://news.qq.com/rain/a/20250220A07RGT00
