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在对抗膀胱癌的战役中，一项发表于《Communications Biology》上的研究提出了新的希望。该研究题为“Mannose inhibits PKM2 lactylation to induce pyroptosis in bladder cancer and activate antitumor immune responses”，揭示了天然存在于多种植物和水果中的单糖——甘露糖，在抑制膀胱癌生长方面展现出了显著潜力。

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甘露糖主要通过人体泌尿系统排泄，并在膀胱中累积，这赋予了它在治疗泌尿系统疾病方面的独特优势。先前的研究已证实甘露糖对由大肠杆菌等引起的尿路感染有效，并且具有良好的安全性和生物相容性。此外，甘露糖在多种癌症中显示出抗肿瘤效果，但其具体作用机制在膀胱癌中尚待深入探讨。

研究表明，甘露糖能够显著抑制膀胱癌细胞系的增殖，即使是在不同表达水平的磷酸甘露糖异构酶（PMI）背景下也是如此。实验发现，在5637和UMUC3两种细胞系中，甘露糖的半数抑制浓度（IC50）分别为45 mM和25 mM。进一步分析表明，甘露糖处理可导致细胞周期停滞于G1/S期，并促进非凋亡性的细胞死亡。

研究人员发现，甘露糖通过直接结合丙酮酸激酶M2（PKM2），一种重要的糖酵解调节酶，发挥其抗肿瘤效应。甘露糖与PKM2活性位点结合后，抑制其酶活性，减少乳酸生成。代谢组学分析显示，甘露糖处理降低了细胞内的糖酵解能力、丙酮酸和乳酸水平，并抑制ATP生成。补充乳酸只能部分恢复ATP水平，同时，甘露糖还减少了膀胱癌细胞及其异种移植物中的整体乳酸化程度。

在膀胱癌细胞中，PKM2 K433位点的乳酸化被甘露糖处理所降低，而乙酰化水平增加。这种变化促进了PKM2的核转位，因为PKM2 Y105位点的磷酸化对其核转位至关重要，而甘露糖增强了这一过程。进入细胞核后的PKM2激活了NF-κB通路，诱导了细胞焦亡特征，如LDH释放和脂质过氧化增加。

动物实验显示，甘露糖处理不仅抑制了MB49异种移植物的生长，而且没有影响小鼠体重或血糖水平。RNA测序及免疫浸润评分表明，甘露糖增加了T细胞激活、体液免疫反应和促炎反应。免疫组化染色进一步证明，甘露糖提高了细胞毒性CD8⁺ T细胞和单核细胞标记物的表达，降低了Pd-l1表达。更令人兴奋的是，甘露糖与抗Pd-1抗体联合使用时，表现出比单独使用任何一种疗法更强的抗肿瘤效果。

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综上所述，这项研究揭示了甘露糖通过靶向PKM2，抑制其酶活性并减少乳酸生成，进而调节PKM2的乳酸化和乙酰化状态，促进其核转位，激活NF-κB通路，诱导细胞焦亡，并激活抗肿瘤免疫反应。鉴于甘露糖的安全性和生物相容性，它可能成为未来膀胱癌治疗的一种新策略，为患者带来新的希望。

参考：
Jin, Haoyi, et al. “Mannose inhibits PKM2 lactylation to induce pyroptosis in bladder cancer and activate antitumor immune responses.” Communications Biology 8.1 (2025): 689.