摘要：栀子（Gardenia jasminoides Ellis）是茜草科中一种常见的灌木。这种植物干燥的成熟果实（在中国称为 “栀子”）广为人知，不仅常被用作优良的天然着色剂，还被当作一种重要的传统药物，用于治疗多种不同的疾病，如泻火除烦、清热泻火、凉血化瘀以活血化瘀等。它也已被列为中国首批药食两用植物之一。本综述旨在对栀子的传统用途、民族药理学、植物化学、药理学、毒性及工业应用进行批判性和系统性的总结，并对其未来的应用前景简要提出几点建议。关于栀子的相关信息是通过互联网（PubMed、中国知网、谷歌学术、百度学术、科学网、医学在线 Plus、美国化学学会数据库、爱思唯尔数据库以及《中国植物志》）从国际认可的科学数据库以及图书馆中获取的。从这种草药中已分离鉴定出约 162 种化合物。其中，环烯醚萜苷类和黄色素通常被认为是主要的生物活性成分和特征性成分。其各种药理特性，如对神经、心血管和消化系统的有益作用、保肝活性、抗抑郁活性和抗炎活性等，也在体外和体内实验中得到了验证。此外，京尼平苷和京尼平是从栀子中分离出的最重要的环烯醚萜类化合物，且京尼平是京尼平苷的苷元。作为具有独特药理活性的主要活性成分，京尼平也是一种出色的生物交联剂。栀子黄色素也被广泛用作优良的天然染料。因此，除了其主要的药用用途外，栀子还被应用于许多其他领域，包括食品工业、纺织工业和化学工业。根据本综述，栀子是一种出色的药食两用传统药用植物。药理学研究支持了这种草药的传统用途，并可能证实了栀子在民间用于治疗不同疾病的药用价值。环烯醚萜苷类是具有潜力的药物。数千年来，栀子黄色素一直是食品、布料和油漆的天然着色剂的最重要来源。这种草药为人类的生存和发展做出了巨大贡献。此外，它在人类生活甚至艺术领域也取得了显著进展。尽管栀子具有极高的综合利用价值，但其潜力仍远未被完全开发。因此，栀子的综合开发值得进一步研究分析。
引言
经过数千年的实践，中草药已被证明在治疗各种疾病和促进健康方面具有极大的优势。特别是近年来，天然产物因其低毒性和高性能而受到越来越多的关注。因此，许多国家已逐渐转向对药用植物的研究。在知识经济时代，传统草药产业具有推动发展的优势和广阔的市场前景。值得注意的是，保健食品已成为许多国家的主流讨论话题。除了其营养功能外，保健食品还被用于治疗疾病和保护健康，这构成了中医 “药食同源” 理论的物质基础。大多数天然色素具有有益的特性以及医疗和保健功能。自古以来，天然染料就已被应用于许多领域，如棉花、纺织品、饮料和食品。由于公众对合成色素的副作用日益关注，天然染料目前越来越受欢迎。它们作为食品添加剂、营养食品和有潜力的药物，在现代工业体系中也发挥着关键作用。作为一种重要的交联剂，戊二醛多年来在临床应用中被广泛用于固定生物组织。然而，由于其生物相容性差和毒性明显等主要缺点，其应用目前受到了极大的限制。
栀子（学名：Gardenia jasminoides Ellis）是茜草科中一种常见的灌木。几个世纪以来，这种植物的干燥成熟果实在中国一直被用作食品和药物。作为一种重要且具有潜力的传统草药，近几十年来，越来越多的科学研究主要集中在其化学成分、药理活性、相关作用机制以及安全性方面。到目前为止，许多研究人员已经证实栀子具有广泛的药理活性，例如对心血管和消化系统有积极作用、具有抗抑郁活性、抗炎活性以及对神经系统有保护作用。从这种药用植物中已分离并鉴定出约 162 种化合物。环烯醚萜苷类和黄色素通常被认为是其主要的生物活性成分和特征性成分，而栀子苷被作为《中华人民共和国药典》中测定栀子含量的指标成分。
栀子与其他传统草药的不同之处在于其广泛的工业应用。栀子已在中国、日本、韩国、印度和北美等许多国家被用作优良的天然色素。值得注意的是，在中国秦汉时期，栀子黄是各种天然色素中最受欢迎的物质。经过深入研究，京尼平，一种新型、有效且天然的交联剂，已被证明与其他交联剂相比具有多种优点。京尼平通常由其母体化合物栀子苷制备而来，栀子苷是从栀子中分离纯化得到的。因此，栀子不仅被用作重要的传统药物，还被应用于许多其他领域，如食品、纺织和化工行业。根据相关信息，以往的文献仅报道了栀子的单一化合物或化学成分及生物活性。因此，有必要进行全面的综述，以推动对栀子的多方面研究。
在此，我们回顾了近年来发表的关于栀子的各种研究成果。首先，我们描述了栀子的植物学特征和民族药理学特性。然后，我们讨论了其化学成分及其生物活性作用和安全性。最重要的是，我们强调了栀子作为一种自然资源的工业应用，包括其作为出色的色素和有效的交联剂的功能。最后，我们简要讨论了栀子未来可能的研究方向。我们希望这篇综述文章能为更好地了解栀子及其特性，以开发其有益的应用提供帮助。
植物学描述与传统用途
植物学描述
栀子（在中国也被称为 “栀子”，在日本被称为 “三石芝”，在韩国被称为 “水栀子”），是茜草科中一种常见的灌木。根据《植物名录》，栀子（G. jasminoides）是该植物唯一被认可的名称，另有 46 个异名。可信度最高的异名包括狭叶栀子（Gardenia angustifolia Lodd.）、大花栀子（Gardenia grandiflora Lour.）、长萼栀子（Gardenia longisepala (Masam.) Masam.）、马鲁巴栀子（Gardenia maruba Siebold ex Blume）、斑叶栀子（Gardenia pictorum Hassk.）、栀子（Gardenia radicans Thunb.）、佛罗里达栀子（Genipa florida (L.) Baill.）、大花栀子（Genipa grandiflora (Lour.) Baill.）、栀子（Genipa radicans (Thunb.) Baill.）和南非茉莉（Jasminum capense Mill. ）（www. theplantlist.org）。其原生分布地为中国、印度、日本和泰国，随后被引入韩国。这种民间植物主要分布在世界热带和亚热带地区。对其分布的首次描述见于《图经本草》（宋朝，公元 960 年至 1279 年）。中国以及其他国家，包括日本、韩国、印度和北美洲，都拥有丰富的栀子植物资源（http://plantsoftheworldonline.org）。在中国，野生资源至少存在于 16 个省份，尤其集中在长江以南的省份（http://frps.iplant.cn/frps/Gardenia%20jasminoides）。
如图 1 所示。
栀子是一种常绿灌木，树皮呈灰白色，深绿色的叶子有光泽，叶脉清晰。这种灌木可长至 2 至 6 英尺高。叶子对生，呈长椭圆形，有光泽，长度为 2 至 4 英寸。白色且芳香的花朵通常在春季和夏季开放，单瓣或重瓣，直径可达 4 英寸（http://blog.sina.com.cn/s/blog_48bc561a0102vx21.html）。由于其四季常绿的叶子和香气浓郁的花朵，这种植物在暖温带和亚热带地区的花园、公园中被广泛种植，也常被作为室内盆栽。
几个世纪以来，这种植物的果实一直在亚洲国家被用作民间药物。除了药用之外，它还广泛应用于食品和染料工业。《本草纲目》记载了 “栀子” 这个名字的一个有趣由来。“卮” 是中国古代的一种饮酒器具。这种植物的果实形状像 “卮”，因此得名。由于这种植物生长在山坡和丘陵地带，在古代它也被称为 “山栀子”，这个名称至今仍在使用（中国科学院植物研究所，1999 年。《中国植物志》第 69 卷）。其果实颜色鲜艳。通过对古代文献和最新版《中国药典》（2015 年版）的对比研究可知，栀子果实遵循 “霜后采收” 的原则。也就是说，最佳采收时间是 9 月至 11 月，此时果实变为红色和黄色。对于大多数草药来说，颗粒越大质量越好，但对于栀子来说，皮薄粒小的果实质量更佳。
传统用途
药用用途
栀子在《神农本草经》（东汉，公元 25 年至 220 年）中被列为 “中品” 药物，《神农本草经》是中国现存最早的药学专著。作为一种传统且重要的草药，栀子被收录在《中国药典》中，具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒的功效（国家药典委员会，2015 年）。在传统的日本和韩国医学中，数百年来这种草药一直作为一种民间药物而为人熟知，具有清热、利胆、治疗胃肠功能紊乱、利尿和抗炎的作用（《日本药典》，2001 年；韩国草药协会，1991 年）。
中药炮制是基于中医理论、药物特性以及配方和治疗的不同需求而形成的传统制药技术。目前，中药炮制已被广泛应用于改变草药的性质、提高疗效和减轻草药的副作用。加热是炮制过程中的一种重要方法，加热的程度对草药的性质和活性起着关键作用。栀子味苦性寒，容易损伤脾胃。据《伤寒论》记载，中国从汉代就开始对这种草药进行炮制。在古代历史上，曾使用过十多种不同的炮制方法。实际上，目前只有三种炮制方法一直沿用并成为主流，包括炒栀子、焦栀子和姜栀子。这种草药通常在热锅中用中火炒制，直到变成黄褐色或深褐色（《中华人民共和国药典》，2015 年）。值得注意的是，用姜汁炒制后的栀子，其药性变得更加温和，姜汁具有辛辣、性温的特性。同时，其止呕的效果也得到了提高。生栀子和炒栀子之间的这种区别归因于内部有效成分的变化。
方剂是传统草药在临床应用的主要形式。通过将几种草药按不同剂量组合，可以明显增强治疗效果，并减少副作用。栀子已被应用于 281 多种传统中药制剂中，以及 2332 多种治疗疾病的经典方剂中（http://dbcenter.cintcm.com/channel-link.jsp?channelId=10772）。一些含有栀子的经典方剂见表 1。
更重要的是，这种草药味苦、性寒，归心、肺、三焦经。在中医理论中，“苦寒” 的草药具有显著的清热燥湿作用。因此，它常用于治疗黄疸、心烦、失眠以及各种与湿热相关的临床症状。黄连解毒汤（在日本也被称为 “黄连解毒汤”）最早记载于两千年前王焘的《外台秘要》。这个方剂是所有清热方剂中最著名且最有效的。它由以下四种草药组成：黄连、黄芩、黄柏和栀子果实（重量比为 3:2:2:3）。这种汤剂被广泛用于清热解毒，治疗各种疾病，如肝炎和胃溃疡。茵陈蒿汤最早记载于《伤寒论》，用于治疗湿热黄疸（http://cowork.cintcm.com/engine/search?channelid=37595）。在台湾和中国大陆，这种汤剂常被提及为治疗肝脏疾病和黄疸的抗炎、解热和利胆药物。更重要的是，茵陈蒿汤（在日本被称为 “茵陈蒿汤” 或 TJ-135）在传统日本医学中也长期被用于治疗伴有持续性黄疸的急性肝衰竭和病因不明的严重急性肝炎（。根据现有资料，大黄硝石汤、龙胆泻肝汤、栀子大黄汤、栀子柏皮汤在中国和其他亚洲国家的临床实践中也被广泛用于治疗不同类型的肝脏疾病。另一个著名的中药方剂是栀子豉汤，它由栀子果实和淡豆豉组成。在中国，这个方剂常用于治疗伴有烦躁不安的热病。根据中医理论，由两三种草药组成的特殊组合通常被称为药对（在中国称为 “药对”）。这些草药具有相似或相反的性质和功能，以增强或减弱药理活性。药对通常是典型方剂的基本组成部分，在临床应用中具有独特的重要性。栀子 – 淡豆豉药对在中药方剂中被广泛应用。因此，人们配制了许多经典方剂，包括栀子甘草豉汤、栀子生姜豉汤、枳实栀子豉汤和栀子石膏香豉汤，用于治疗热病。一些与栀子相关的经典方剂见表 1。此外，这种植物的其他部分也具有强大的活性。在中国南方，其根部通常用于治疗肾炎、水肿和黄疸型肝炎。其花朵也被用作食品成分或膳食补充剂，可混入茶或其他健康食品中。
色素用途
此外，在亚洲国家，多种文化都有将栀子（Gardenia jasminoides）用作染料的悠久历史。这种色素通常被称为栀子黄，它属于天然类胡萝卜素家族的一员。与其他类胡萝卜素相比，栀子黄的特点是致敏性低且化学性质更为稳定。作为一种优质的天然着色剂，栀子黄具有出色的水溶性，并且由于其强大的抗氧化性和无毒特性，可能对健康有益。因此，它在东亚国家被广泛用于给软饮料、糕点、糖果和面条着色。然而，在欧盟和美国，它尚未被允许作为食品色素添加剂使用。
植物化学
传统草药具有多种活性和出色的治疗功能，这归因于其丰富的化学成分。到目前为止，已从栀子中分离并鉴定出约 162 种植物化学成分。先前对栀子的研究已确定其存在的化学成分，如黄酮类化合物（1-17）、环烯醚萜苷类化合物（18-65）、栀子黄色素（66-81）、单萜类化合物（82-107）、倍半萜类化合物（108-110）、三萜类化合物（111-127）、有机酸及其衍生物（128-157）以及其他化合物（158-162）。栀子中存在的植物化学成分见表 2。
从栀子中分离出的化合物结构见图 2-9。在这些化合物中，环烯醚萜苷类化合物和黄色素是栀子中含量最丰富且主要的生物活性成分。
黄酮类化合物
到目前为止，已从栀子中分离并鉴定出超过二十二种黄酮类化合物。化合物 1 是从栀子的叶子和果实中分离出来的。2013 年，从栀子的花中获得了四种黄酮类化合物，包括化合物 7、8、10 和 13。2014 年，罗等人利用核磁共振（NMR）、电喷雾质谱（ESI-MS）和电子电离质谱（EI-MS）分离并鉴定了四种黄酮类化合物（14、15、16 和 17）。此外，化合物 11 可显著抑制脂多糖（LPS）引发的巨噬细胞中一氧化氮（NO）的产生。化合物 12 已被证明具有抗氧化活性。
环烯醚萜苷类化合物
环烯醚萜苷类化合物是栀子的特征性成分，被认为是这种草药及其制剂具有药理活性的原因。已从栀子中分离并鉴定出 48 种环烯醚萜苷类化合物（18-65）。这些环烯醚萜苷类化合物的名称见表 2，其化学结构见图 3。化合物 38 是一种罕见的在京尼平苷 C-10 位被咖啡酰奎尼酸酯化的酯类化合物，化合物 39 是首次发现的双京尼平单糖。化合物 45 结构中的糖部分是 β- 异麦芽糖，到目前为止，在植物次生代谢产物中很少有包含这种二糖结构的报道。
源自栀子的环烯醚萜苷类化合物已被证明在体外和体内具有广泛的药理活性，如抗炎活性、神经保护功能、肝保护活性和抗抑郁活性。此外，化合物 22、32 和 63 可显著抑制由 50 微克 / 毫升 CD28 激活的人 T 细胞分泌白细胞介素 – 2（IL-2）。在 C-8 位具有羟基部分的化合物 32 和 63 比化合物 22 显示出更强的活性。环烯醚萜苷类化合物 C-8 位羟基官能团的存在可能是其抑制作用增强的原因。化合物 51、53 和 54 可改善 β- 淀粉样蛋白（Aβ）转基因果蝇模型的短期记忆能力。化合物 24 可抑制 α- 黑素细胞刺激素刺激的 B16 黑色素瘤细胞的黑色素生成。
栀子黄色素
栀子黄色素是一种天然的稀有色素，主要从栀子（G. jasminoides）中提取和分离得到。它通常是由类胡萝卜素及相关化合物组成的混合物。近年来，由于其生物特性，许多研究人员关注这些成分。随后分离并鉴定出了藏红花素 1（66）、藏红花素 2（67）、藏红花素 3（68）、藏红花素 4（69）和藏红花酸（70）。化合物 66、69 和 70 以两种顺反异构体形式存在。化合物 66 也从花朵中分离得到。此外，新藏红花素 A-J（71-80）和 13 – 顺式 – 藏红花酸 – 8′-O-β-D – 龙胆二糖苷（81）最初是通过核磁共振（NMR）、高效液相色谱（HPLC）和高速逆流色谱技术分离并鉴定的。这些黄色素的化学结构如图 4 所示。
单萜类化合物
到目前为止，已从栀子果实中分离并鉴定出约二十六种单萜类化合物（82-107）。它们的名称列于表 2 中，这些单萜类化合物的化学结构如图 5 所示。化合物 82-86 是五种新型的吡喃烷型单环单萜类化合物，于 2008 年首次从栀子果实中分离得到。此外，化合物 82 还能抑制酪氨酸酶的活性。
倍半萜类化合物
根据文献记载，从栀子果实中成功分离并鉴定出了三种新型的愈创木烷型倍半萜糖苷，包括（1R,7R,8S,10R）-7,8,11 – 三羟基愈创木 – 4 – 烯 – 3 – 酮 – 8-O-β-D – 吡喃葡萄糖苷（108）、（1R,7R,10S）-11-O-β-D – 吡喃葡萄糖基 – 4 – 愈创木烯 – 3 – 酮（109）以及（1R,7R,10S）-7 – 羟基 – 11-O-β-D – 吡喃葡萄糖基 – 4 – 愈创木烯 – 3 – 酮（110）。这些倍半萜类化合物的化学结构如图 6 所示。
三萜类化合物
从栀子的果实、根和花中分离出了十七种三萜类化合物，包括熊果酸（111）、齐墩果酸（112）、双卡玛里 artan A（113）、裂环奥布里醇（114）、27-O-p-(E)- 香豆酰氧基熊果酸（115）、栀子苷 A（116）、栀子苷 B（117）、栀子苷 C（118）、齐墩果酸 3-O-β-D – 吡喃葡萄糖醛酸苷 – 6′-O – 甲酯（119）、齐墩果酸 3-O-β-D – 吡喃葡萄糖醛酸苷（120）、常春藤皂苷元 – 3-O-β-D – 吡喃葡萄糖醛酸苷 – 6′-O – 甲酯（121）、竹节参皂苷 IVa 甲酯（122）、竹节参皂苷（123）、竹节参皂苷 IVa 丁酯（124）、西阿树脂酸 28-O-β-d – 吡喃葡萄糖酯（125）（王等人，2012a）、β- 谷甾醇（126）和竹节参皂苷 IVa（127）。这些三萜类化合物的化学结构如图 7 所示。十种化合物（116-125）是从该植物的根中分离得到的。化合物 127 是从栀子的根和根茎中分离得到的。化合物 116-118 是新型的齐墩果烷型三萜皂苷。此外，六种化合物（116、119-122 和 124）对四种肿瘤细胞系具有细胞毒性，包括人宫颈癌细胞、人恶性黑色素瘤细胞（A375-S2）、人乳腺癌细胞（MCF-7）和人肺癌细胞（A549）。
有机酸及其衍生物
栀子中存在的有机酸主要分为两类：酚酸和脂肪酸。目前，已从这种草药中获得了大约三十种有机酸及其衍生物，包括 4-O-β-D-(6′- 芥子酰基) 吡喃葡萄糖苷（128）、5-O – 咖啡酰基 – 3-O – 芥子酰基奎宁酸甲酯（129）、5-O – 咖啡酰基 – 3-O – 芥子酰基奎宁酸乙酯（130）、5-O – 咖啡酰基 – 4-O – 芥子酰基奎宁酸甲酯（131）、5-O – 咖啡酰基 – 4-O – 芥子酰基奎宁酸乙酯（132）、3,5 – 二 – O – 咖啡酰基 – 4-O-(3 – 羟基 – 3 – 甲基) 戊二酰基奎宁酸甲酯（133）、3,5 – 二咖啡酰基奎宁酸（134）、4,5 – 二咖啡酰基奎宁酸（135）、咖啡酸（136）、5-O – 咖啡酰基奎宁酸乙酯（137）、3,4 – 二羟基苯甲酸（138）、3,4 – 二咖啡酰基奎宁酸（139）、3,5-D-O – 咖啡酰基 – 4-O-(3 – 羟基 – 3 – 甲基)- 戊二酰基奎宁酸（140）、5-O – 咖啡酰基 – 4-O – 芥子酰基奎宁酸（141）、(+)- 赖百当醇 – 3a-O-b – 吡喃葡萄糖苷（142）、3 – 咖啡酰基 – 4 – 芥子酰基奎宁酸（143）、3,4 – 二咖啡酰基 – 5-(3 – 羟基 – 3 – 甲基戊二酰基) 奎宁酸（144）、咖啡酰基芥子酰基奎宁酸（145）、莽草酸（146）、1,2,4 – 苯三醇（147）、3,4 – 二甲氧基苯甲酸（148）、邻苯二甲酸二丁酯（149）、没食子酸（150）、3β,23 – 二羟基乌苏 – 12 – 烯 – 28 – 酸（151）、3β,19α,23 – 三羟基 – 12 – 烯 – 28 – 酸（153）、硬脂酸（154）、棕榈酸（155）、油酸（156）、3β,19α- 二羟基乌苏 – 12 – 烯 – 28 – 酸（152）和绿原酸（157）。这些有机酸及其衍生物的化学结构如图 8 所示。
化合物 129-133 在体外表现出较强的抗氧化活性。这五种化合物的抗氧化活性主要归因于它们相似结构中的邻苯二酚部分。这些化合物还对 HIV-1 整合酶具有显著的抑制作用；奎宁酸甲酯化合物 129、131 和 133 对 HIV-1 整合酶的抑制作用比奎宁酸乙酯化合物 130 和 132 更强。
其他
从栀子中还分离出了其他几类化合物。从花朵中得到了两种蒽醌类化合物，大黄素（158）和大黄酚（159）。2013 年，还首次从栀子果实中分离出了 2 – 甲基 – L – 赤藓糖醇 – 4-O-(6-O – 反式 – 芥子酰基)-β-D – 吡喃葡萄糖苷（160）和 2 – 甲基 – L – 赤藓糖醇 – 1-O-(6-O – 反式 – 芥子酰基)-β-D – 吡喃葡萄糖苷（161）。此外，从花朵中分离并鉴定出了 4 – 甲氧基苯丙醇 – 3-O-β-D – 吡喃葡萄糖苷（162）。这些化合物的化学结构如图 9 所示。
药理学
栀子（Gardenia jasminoides）在体内和体外均被认为具有多种药理活性。传统上，这种草药被认为对消化系统、心血管系统和神经系统有作用，并且具有保肝活性、抗炎活性、抗抑郁活性、化学预防潜力以及抗过敏活性。现代药理学研究已证实了民间使用栀子来治疗发热性疾病、黄疸、肝炎、神经退行性疾病、扭伤挫伤、脑缺血和化脓性感染的药用价值。环烯醚萜类成分和黄色素是这种草药中最有效且主要的化学成分。
保肝活性
传统草药因具有良好的药理功效且副作用少而享有盛誉。根据中医理论，“火” 被认为是一种既有危害又有益处的元素。体内火气过旺会导致多个器官，如肝脏和心脏发生感染和炎症。《本草图经》（宋代，公元 1020 – 1101 年）记载，栀子具有显著的清热和解毒作用。这种草药曾被用于治疗发热、黄疸、失眠和皮肤溃疡。大黄 – 栀子药对由掌叶大黄的根及根茎和栀子的果实组成。该草药对常用于治疗胆汁淤积性肝病。2015 年，对这一药对的保肝活性进行了研究。通过给大鼠灌胃 75 毫克 / 千克的 α- 萘异硫氰酸酯（ANIT）来诱导胆汁淤积。随后，治疗组的大鼠每 12 小时进行一次胃内给药，分别给予大黄提取物、栀子提取物或大黄 – 栀子药对提取物（剂量分别为 1 克 / 千克、1 克 / 千克和 2 克 / 千克），共五次。与模型组相比，治疗组显示出增强的保肝作用。此外，这一药对在药效学和药代动力学水平上对胆汁淤积大鼠均发挥了协同作用。
栀子来源的环烯醚萜苷对不同类型的损伤具有显著的保肝作用，这与其抗炎、抗氧化和抗凋亡活性有关。暴发性肝衰竭是一种重要的临床综合征，其特征是大量肝细胞凋亡。由 D – 半乳糖胺（D-GalN）和脂多糖（LPS）引发的小鼠肝损伤是暴发性肝衰竭的一种有前景的模型。该动物模型已被广泛用于了解肝功能异常的潜在机制以及评估各种药物的保肝功效。在一项研究中，在 GalN/LPS 模型小鼠中评估了京尼平对暴发性肝衰竭的影响。在该试验中，实验组在 GalN/LPS 处理前 1 小时通过腹腔注射给予剂量分别为 25、50、100 和 200 毫克 / 千克的栀子来源的京尼平。京尼平显著降低了小鼠的死亡率、血清转氨酶活性和脂质过氧化水平，并减轻了 GalN/LPS 诱导的肝细胞凋亡。根据另一项研究，栀子来源的栀子苷（100 毫克 / 千克）和京尼平（50 毫克 / 千克）对缺血 / 再灌注损伤具有明显的保肝作用。给予栀子苷和京尼平后，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和肝脂质过氧化（LPO）水平以及 tBid、细胞色素 c 和半胱天冬酶 – 3 蛋白的水平均有所下降。其潜在机制与氧化应激和细胞凋亡的减少有关。一项类似的实验揭示了栀子苷酸对大鼠肝毒性和胆汁淤积具有显著的保护作用。
尽管这些研究提供了证据表明栀子可能是一种潜在有用的预防肝衰竭的药物，但动物实验中缺乏阳性对照，或者在这些研究中仅使用了单一剂量的这种草药，这些都是局限性，因此研究结果值得进一步探讨。
对神经系统的作用
近年来，在老龄化社会中，慢性脑缺血作为神经系统疾病的一个重要组成部分，其发病率有所上升。由于中药含有多种成分且具有多靶点特性，它对慢性脑缺血的作用比单一化学药物更为显著。2017 年，在慢性脑缺血模型中研究了栀子水提取物对改善记忆和保护神经系统的作用。通过永久性阻塞双侧颈总动脉建立大鼠慢性脑缺血模型。以三种剂量（150 毫克 / 千克、100 毫克 / 千克或 50 毫克 / 千克）口服给予提取物，持续 30 天。记录 Morris 水迷宫中动物的逃避潜伏期、穿越平台的次数以及在每个象限的游泳时间百分比，以评估空间学习和记忆能力。使用苏木精 – 伊红（HE）染色进行组织学观察。根据所有检测指标的结果，水提取物显著缩短了大鼠的逃避潜伏期，减少了大脑皮层和海马体中的细胞凋亡和坏死，降低了超氧化物歧化酶（SOD）含量，并抑制了脑组织中的乙酰胆碱酯酶（AChE）和一氧化氮合酶活性。在这三个剂量中，100 毫克 / 千克的剂量效果最佳。栀子改善了记忆并表现出神经保护作用，这与一氧化氮（NO）毒性和乙酰胆碱酯酶活性的降低、氧自由基生成的抑制以及大脑中神经元的保护有关。阿尔茨海默病（AD）患者的大脑特征是大量 β- 淀粉样蛋白（Aβ）的积累。Zhao 等人使用淀粉样前体蛋白 / 早老素 – 1（APP/PS1）双转基因小鼠模型，研究了给予剂量为 12.5、25 和 50 毫克 / 千克的栀子来源的栀子苷 3 个月后的神经保护作用。栀子来源的栀子苷通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，减少了 Aβ 的积累，并改善了大脑海马体中的胆碱能缺陷（Zhao 等人，2017）。然而，这些研究缺乏阳性对照，导致可靠性较低。
抗炎活性
栀子提取物表现出很强的抗炎活性。2006 年，Koo 等人在角叉菜胶诱发的大鼠爪肿胀和气囊肿胀模型中评估了这种草药的乙醇提取物的抗炎活性。在给予角叉菜胶处理前 30 分钟，将提取物（剂量为 50、100、200 和 400 毫克 / 千克体重）给予大鼠。值得注意的是，与仅接受适量生理盐水的对照组相比，在注射角叉菜胶 3 小时后，急性爪肿胀分别被抑制了 10.2%、25.9%、28.6% 和 35.8%。在血管通透性试验中，剂量为 50、100 和 200 毫克 / 千克的提取物分别抑制了 12.5%、17.6% 和 52.5% 的炎性浸润的形成。200 毫克 / 千克剂量的提取物的抑制作用与氨基比林大致相当（抑制率为 58.5%）。此外，在醋酸诱导的血管通透性试验中，50、100 和 200 毫克 / 千克的剂量分别抑制了小鼠扭体反应的 35.1%、59.7% 和 80.1%。这些发现为栀子提取物的急性镇痛和抗炎作用提供了更多信息。
栀子来源的环烯醚萜苷，尤其是栀子苷和京尼平，具有显著的抗炎活性。据报道，栀子苷具有显著的镇痛和抗炎活性。在给小鼠和大鼠口服和皮下注射不同剂量后，慢性疼痛以浓度依赖的方式得到抑制，最大抑制率分别达到 72% 和 68%。此外，给予栀子苷显著降低了大鼠踝关节扭伤的肿胀率（降低 21 – 34%）。基于越来越多的证据，栀子苷对与炎症相关的疾病，包括类风湿性关节炎、乳腺炎和急性肺损伤（ALI）具有广泛的治疗作用。首先，Chen 等人评估了栀子苷及其相关代谢产物对大鼠组织中类风湿性关节炎（RA）的影响。然后，Song 等人使用大鼠实验性乳腺炎模型和脂多糖刺激的原代小鼠乳腺上皮细胞研究了其抗炎特性。栀子苷通过减少肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6 的产生，减轻了体内炎性细胞的浸润，并在体外抑制了 Toll 样受体 4 的表达，这导致了下游核因子（NF）-κB 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路活性的降低。在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型中也观察到了类似的效果。口服不同剂量的栀子苷后，小鼠支气管肺泡灌洗液中的炎性细胞数量和蛋白质浓度显著降低，TNF-α、IL-6 和 IL-10 等炎性介质的水平也大幅下降。
抗抑郁活性
抑郁症是全球范围内最为普遍且严重的精神疾病之一，是导致残疾的一个重要原因，其特征表现为悲伤情绪。它对家庭和社会而言是一个重大的健康威胁。许多中药方剂已被研发出来，用于快速且持续地减轻精神障碍。有趣的是，栀子被纳入了大量传统草药配方中，包括 “越鞠丸” 和 “栀子厚朴汤”，用于治疗诸如烦躁、焦虑和抑郁等精神疾病。尤其是越鞠丸，常被用于治疗抑郁症和焦虑症。根据一项初步研究，越鞠丸中发挥快速抗抑郁作用的成分是栀子。通过对小鼠进行悬尾实验，作者发现，是栀子而非其他成分产生了显著的抗抑郁效果，这与越鞠丸的效果类似。此外，在习得性无助实验和新奇抑制摄食实验中，这种草药也产生了快速的抗抑郁反应。用草药煎剂治疗两小时后，抗抑郁活性就显现出来了。有趣的是，其在迅速缓解抑郁症状方面的功效与脑源性神经营养因子蛋白水平的升高有关。栀子黄色素在这种草药中含量极为丰富。它在越鞠丸的即时抗抑郁效果中也发挥了重要作用。在悬尾实验、强迫游泳实验或习得性无助实验中，连续 7 天补充栀子黄色素（100、200、400 毫克 / 千克）产生了显著的抗抑郁反应，并抑制了海马体中真核延伸因子 2 的磷酸化。因此，栀子黄色素可能会改善抑郁症状。然而，这些研究人员没有将栀子的功效与阳性对照进行比较。
慢性应激和下丘脑 – 垂体 – 肾上腺轴的过度活跃与抑郁症的发生发展有关。源自栀子的京尼平苷也已被证明具有强大的类似抗抑郁的作用。在连续 3 周慢性应激诱导的大鼠抑郁症模型中，连续 14 天给予栀子京尼平苷（25、50、100 毫克 / 千克）显著逆转了大鼠在旷场实验中的行为异常，延长了游泳时间，并减少了强迫游泳实验中的不动时间。基于这些发现，源自栀子的京尼平苷可能在小鼠抑郁症模型中具有抗抑郁活性。其潜在机制可能与京尼平苷逆转糖皮质激素受体对促肾上腺皮质激素释放激素表达和下丘脑 – 垂体 – 肾上腺轴的负反馈损伤的能力有关。源自栀子的京尼平苷的这些治疗效果与氟西汀基本相似。然而，这些效果还需要临床验证。
对消化系统的影响
由于栀子具有很强的清热和解毒作用，传统上被用于治疗各种感染性疾病。近年来，幽门螺杆菌对胃黏膜的持续感染已被证实对胃溃疡和胃癌等胃肠道病变起着至关重要的作用。2009 年，研究了栀子乙醇提取物对大鼠胃炎以及人胃癌细胞生长的影响。该乙醇提取物表现出显著的自由基清除活性（半数抑制浓度 IC50 = 38.46 微克 / 毫升），并对脂质过氧化（LPO）有大约 40% 至 70% 的抑制作用。在体外，该提取物在 100 微克 / 毫升的剂量下显著抑制了幽门螺杆菌的定植，并且对胃癌细胞具有直接的细胞毒性（IC50 为 36.27 微克 / 毫升）。因此，栀子提取物可预防胃部疾病。高浓度的乙醇也会直接损伤胃黏膜。2016 年，评估了栀子甲醇提取物对胃炎的影响。在这项研究中，通过给予盐酸 / 乙醇诱导 7 周龄雄性 ICR 小鼠产生胃部病变。与模型组相比，用栀子甲醇提取物治疗 2 周后，小鼠的胃损伤面积减少了 76.7±1.1%（P＜0.01）。另一方面，促炎细胞因子（白细胞介素 – 6、白细胞介素 – 12 和肿瘤坏死因子 -α）的水平降低了，而且令人惊讶的是，该提取物提高了超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的水平，并降低了丙二醛（MDA）的水平。此外，栀子已被证明可减轻急性胰腺炎（AP）的严重程度。通过每小时腹腔注射 50 微克 / 千克的雨蛙素，连续 6 小时诱导小鼠患上急性胰腺炎。小鼠口服给予栀子水提取物（1 克 / 千克、0.1 克 / 千克）或生理盐水，持续一周。与生理盐水处理组相比，栀子水提取物减轻了胰腺水肿，恢复了血清淀粉酶、脂肪酶和细胞因子的水平，并恢复了炎症介质的信使核糖核酸（mRNA）表达。基于这些发现，栀子水提取物可能是减轻急性胰腺炎和胰腺炎相关肺损伤严重程度的有效治疗方法。然而，这些研究存在明显的局限性 —— 仅使用了一两种剂量的栀子提取物，因此关于剂量依赖性活性的信息有限。
对心血管系统的影响
心血管疾病是另一种具有高发病率和高死亡率的严重疾病。根据世界卫生组织的数据，它是全球范围内导致死亡的主要原因。天然产物已被广泛用于预防和治疗心血管疾病。在中国，栀子被用于治疗心血管疾病，这可能是由于其具有的稳态调节和抗炎作用。栀子黄色素是这种草药中的一种主要活性化合物。与文献记载一致，一些类胡萝卜素对心血管疾病和内皮功能障碍具有保护作用。2014 年，Higashino 等人研究了源自栀子的藏红花酸在减轻易患中风的自发性高血压大鼠的高血压和内皮功能障碍方面的潜在作用。该研究确定了源自栀子的藏红花酸通过增加生物可利用的一氧化氮（NO）水平这一机制，来治疗乏力、高血压和血栓形成的能力。给喂食高胆固醇饮食 8 周的兔子使用藏红花酸（15 或 30 毫克 / 千克）进行治疗，可剂量依赖性地改善内皮依赖性舒张功能。此外，这种治疗提高了血清中 NO 的水平，并增强了血管活性。在随后的测试中，将源自栀子的藏红花酸（0.1、1 或 10 毫摩尔）给予被氧化型低密度脂蛋白（LDL）处理过的牛主动脉内皮细胞，显著增加了 NO 的产生，并以剂量依赖的方式上调了内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性和 mRNA 表达。然而，这些研究存在关键的局限性，例如缺乏阳性对照。在另一项研究中，给喂食高脂饮食 10 天的大鼠给予源自栀子的藏红花素（25、50 或 100 毫克 / 千克），显著降低了大鼠血清中的甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平，并增加了大鼠粪便中脂肪和胆固醇的排泄量。因此，源自栀子的藏红花素通过抑制胰脂肪酶活性发挥降血脂作用，从而导致脂肪和胆固醇的吸收不良（。
抗过敏活性
特应性皮炎是一种主要的慢性炎症性皮肤病，其特征是严重且易复发的湿疹样病变。由于在传统医学理论中记载了栀子具有抗炎、镇痛、解热和解毒作用，它也被用于缓解过敏性皮肤炎症反应和改善特应性皮炎症状。作为一种常用的动物模型，由粉尘螨引发特应性皮炎的 Nc/Nga 小鼠的病理生理特征与人类相似，并且这个模型已得到广泛认可。在由粉尘螨诱导的特应性皮炎小鼠中，局部涂抹栀子乙醇提取物（400 微克 / 只小鼠）明显减轻了特应性皮炎的症状，减少了炎症细胞的浸润，并显著降低了血清中免疫球蛋白 E 的水平以及耳部病变中细胞因子的表达。此外，在由化合物 48/80 刺激的 MC/9 肥大细胞中，乙醇提取物抑制了肥大细胞中组胺的释放。用栀子乙醇提取物（100 毫克 / 只小鼠）进行治疗也减轻了皮肤病变的严重程度，比如抓挠频率和耳部肿胀。此外，该提取物还降低了血清中免疫球蛋白 E 和趋化因子的水平，显著减轻了炎症反应，减少了炎症细胞的浸润，并提高了参与维持皮肤屏障的蛋白质水平。基于这些发现，栀子乙醇提取物作为特应性皮炎的辅助干预措施可能特别有用。然而，应该进行进一步明确的临床试验来评估这种草药作为治疗特应性皮炎药物的有效性。
其他活性
除了上述的生物活性外，栀子还具有其他活性。栀子水提取物在多种血栓形成实验模型中表现出显著的抗血栓作用，包括角叉菜胶诱导的小鼠尾部血栓模型和大鼠动静脉分流血栓模型。角叉菜胶诱导的小鼠血栓形成是一种简单的模型，不会导致动物死亡。在一项研究中，在注射角叉菜胶前 1 小时，通过灌胃给予小鼠提取物（67、133 和 266 毫克 / 千克体重）、阿司匹林（50 毫克 / 千克体重）或溶剂，然后再对小鼠进行 3 天的治疗。在小鼠注射角叉菜胶后 24、48 和 72 小时测量尾部血栓的长度。栀子显著抑制了静脉血栓的形成，且其效果优于阿司匹林。同时，栀子显著改善了大鼠动静脉分流诱导的血栓形成。因此，栀子水提取物具有显著的抗血栓活性。然而，其分子机制需要进一步研究，并且还需要进行详细的临床试验。
开发有效的抗肿瘤疗法是医学研究中的一项艰巨任务。根据实验研究，京尼平可能成为一种有前景的化学预防剂，用于预防或缓解癌症。作为从栀子中分离出的主要环烯醚萜苷类化合物之一，京尼平苷通常在肠道和肝脏中被 β-D – 糖苷酶水解为苷元京尼平。在一些研究中，源自栀子的京尼平已被用于处理不同的癌细胞。将源自栀子的京尼平（50 至 1000 微摩尔）给予 FaO 大鼠肝癌细胞和人肝癌 Hep3B 细胞 24 小时，显著增加了活性氧（ROS）水平，抑制了半胱天冬酶 – 3、-7 和 – 9 的激活，促进了细胞凋亡。源自栀子的京尼平还被证明可以诱导 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞凋亡（剂量为 200 微摩尔，处理 24 小时）。它还下调了 Bcl-2 的表达，上调了 Bax 的表达，并诱导了半胱天冬酶 – 3 的蛋白水解激活。此外，源自栀子的京尼平明显抑制了 MDA-MB-231 细胞的侵袭和迁移表型。然而，还需要进行体内实验和临床试验。
工业应用
交联剂
京尼平是由京尼平苷经 β- 葡萄糖苷酶水解形成的，作为一种具有优异生物相容性和低毒性的天然生物交联剂，已广泛应用于许多领域。京尼平可使蛋白质、胶原蛋白、明胶和壳聚糖发生交联。因此，它能够固定生物组织，从而生产出如人造骨、伤口敷料材料和血液替代品等生物材料。因此，京尼平在药物递送系统中发挥着至关重要的作用。一般来说，京尼平可能通过两种反应与组织中胶原纤维内的杂环结构形成分子内和分子间交联：① 与 1,6 – 己二胺发生反应，通过亲核进攻去羟栀子苷苷元 C-2 位的烯属碳原子， ① 随后打开二氢吡喃环形成杂环胺化合物。京尼平还被用作指纹采集试剂以及制备固定化酶的交联剂。
通过深入研究，人们逐渐认识到化学假体潜在的毒性作用。因此，越来越多的研究人员将注意力集中在新型、高效、天然且低毒性的交联剂上。经京尼平固定的组织显示出较少的炎症反应，并且具有最大的极限拉伸应力、韧性和抗体内降解能力。与戊二醛和环氧树脂等同类产品相比，它还具有更好的稳定性和生物相容性。这些有前景的优势使这种材料受到越来越多的关注。用京尼平、戊二醛和环氧化合物固定的组织会产生不同的交联结构，这会影响固定组织的交联特性和机械性能。
迄今为止，交联技术已广泛用于调节胶原组织和生物材料的机械性能和化学稳定性。京尼平有可能通过交联反应降低生物负荷，并对同种异体骨灭菌产生强大的杀孢子作用。在断裂肌腱和韧带的手术修复过程中，用含京尼平缝线处理过的肌腱在破坏负荷方面有显著改善，拔出破坏所需的能量降低，并且刚度也降低。作为一种外源性交联剂，京尼平可使角膜和巩膜交联，从而在体内和体外预防近视进展。
色素
食品添加剂，尤其是色素，常用于食品加工中以改善食品的色泽和感官特性。目前，食用色素主要包括合成色素和天然色素。随着人们对健康问题关注度的提高，近年来合成色素因其安全性而受到越来越多的关注。各种合成色素可能会转化为有害衍生物，对人类健康构成潜在威胁。由于天然色素具有营养作用且毒性较低，当作为添加剂用于食品、饮料和糖类时，它们在改善人类健康方面发挥了重要作用。因此，用天然色素替代人工合成染料的趋势正成为一种时尚潮流。
栀子也是一系列黄色、蓝色和红色色素的独特植物来源。栀子黄主要是由藏红花素和藏红花酸组成的优质水溶性类胡萝卜素的混合物。与其他类胡萝卜素类似，这种黄色色素因其强大的抗氧化特性可能对健康有益。其营养特性和可忽略不计的毒性使其成为适合食品应用的极佳选择。栀子黄是从这种草药中提取的，并且通常会同时提取出京尼平苷。由于京尼平苷的共存，栀子黄在用作食品添加剂时容易褪色并变绿。栀子蓝是通过伯胺与京尼平的简单反应制得的。尽管京尼平是无色的，但它与 α- 氨基酸和蛋白质水解产物反应会产生蓝色。天然红色色素也是由环烯醚萜苷甲酯的水解制备而成的。栀子色素的转化过程如图 10 所示。
由于这些天然色素具有高水溶性、低毒性以及在中性和碱性 pH 值下的良好稳定性，它们已在东亚广泛应用于冷冻甜点、糖果、烘焙食品、面条、葡萄酒和利口酒、化妆品、纺织品和农产品中。在日本，栀子黄的商业销售量约为每年 750 吨。
此外，许多从植物各个部位提取的天然色素，如花青素、叶绿素和胡萝卜素，已成功用作染料敏化太阳能电池的敏化剂。然而，单一色素的能量转换效率通常非常低。2013 年，朴等人研究了使用从栀子和胭脂虫中提取的双层天然染料作为纳米多孔二氧化钛表面的敏化剂在宽波长范围内的光捕获能力差异。
毒性
随着栀子的广泛应用，近年来其安全性逐渐受到越来越多的关注，但这种草药及其相关配方的毒性在动物研究和临床应用中鲜有报道。根据现有的动物试验数据，对这种草药安全性的分析主要集中在其肝毒性方面。在 2007 年发表的一项研究中，给雄性和雌性 SD 大鼠口服栀子水提取物（最大剂量为 30 克 / 千克），持续 14 周。高剂量的水提取物显著提高了大鼠的肝脏指标。另一项急性毒性研究报告称，给大鼠服用剂量为 3.08 克 / 千克的栀子水提取物也得到了相同的结果。栀子也是栀子厚朴汤的关键成分。该方剂的肝毒性可能与栀子苷在肝脏中的蓄积有关。
大量的毒理学数据表明，栀子的肝毒性很可能与栀子苷有关。因过量服用，来源于栀子的栀子苷可能会导致肝毒性。然而，在以往的研究中，以药理剂量使用该成分或食用食品中的栀子色素，并未对体内任何主要器官造成损害。根据 Sato 等人的研究，口服含有栀子苷的栀子黄色粉末（栀子苷摄入量约为 60 毫克 / 千克 / 天）不会产生任何严重的毒性作用。在大鼠的饮食中添加 5.0%、2.5%、1.25% 和 0.6% 的栀子蓝色素，进行了为期 13 周的亚慢性毒性研究。所有处理组的大鼠在研究期间均存活，且体重和食物摄入量均未下降。
在临床上，成人使用栀子的推荐剂量为每天 6 至 10 克（中国药典委员会，2015）。尽管栀子对人体似乎无毒或低毒，但中医理论认为，苦寒之药可能会诱发脾胃疾病。由于栀子的苦寒特性，它可能会影响胃肠道的正常功能。这一发现与中医理论中所强调的观点一致。因此，对于患有胃肠道疾病的患者，应谨慎使用栀子。
结论与展望
总之，栀子是一种卓越的药用植物，在中国传统医学中已被广泛应用了 2000 多年。众多现代药理学研究揭示了栀子的多种生物学特性，例如对神经系统、心血管系统和消化系统的有益作用，以及保肝活性、抗抑郁活性和抗炎活性等。作为一种传统且重要的草药，栀子常被用作清热除烦的药物。体外和体内的药理学研究越来越多地证实了这种草药的传统用途。从这种草药中已分离并鉴定出约 162 种化合物。环烯醚萜苷和黄色素被认为是栀子的主要生物活性成分。
这种草药与其他传统药物有许多不同之处，最明显的特点是其广泛的工业应用。数千年来，栀子黄色素在许多国家一直是食品、布料和油漆的重要天然色素来源。京尼平作为一种具有优异生物相容性的天然生物交联剂，已广泛应用于许多领域。
在栀子的植物化学、药理学和工业应用方面已经取得了重大进展。然而，现有文献中仍存在一些空白。首先，了解是否有关于栀子的药理学研究对于验证其传统用途至关重要。在从栀子中提取的成分中，环烯醚萜苷是许多体外和体内研究中最常被研究的化合物。现代药理学研究表明，这种化合物是其一些传统用途（包括清热燥湿）的物质基础。这些研究也为其多种生物活性的作用和作用机制提供了许多合理的解释。然而，在植物化学和药理学方面，现有报告主要集中在其现代药理作用上，而不是其他传统用途。因此，研究人员难以轻易确定主要活性成分与传统用途之间的联系。此外，其传统用途背后的作用机制仍不清楚，需要进行深入研究。其次，根据经典医书记载，栀子味苦性寒，可能容易损伤脾胃，但栀子对胃肠道造成的损伤以及相关机制尚不清楚，应进行系统研究。第三，草药炮制可用于改变这种不良反应。目前，很少有现代药理学研究对栀子的这一特性进行分析，需要进一步研究。同时，根据《中国药典》（中国药典委员会，2015），栀子也常通过外用治疗脚踝扭伤。然而，关于其外用的现代药理学研究还不够充分。最后，栀子黄色素已被广泛用作天然色素，但商业栀子黄色素中含有可能产生负面影响的栀子苷。因此，由于缺乏高纯度的色素，在对栀子黄色素安全性的评估中已发现了一些不良反应。分离栀子成分所使用的方法也需要深入分析。
此外，尽管许多研究已证实了栀子的安全性，且这种草药在中国和世界上许多其他国家作为食品和药物被广泛使用，但对这种草药的毒理学研究还远远不够。因此，仍存在许多问题，必须通过进一步的体内研究和临床试验来解决和验证。
总之，栀子是一种优秀的草药，是天然色素的潜在来源和一种有效的交联药物。需要进一步努力，从旨在评估栀子传统用途有效性的现代体内药理学研究中获取更多见解。此外，必须使用先进的化学和药理学技术进一步分析栀子主要活性成分的分离和特性，以进一步拓展其潜在应用。最后，需要更多的体内动物研究和临床试验来验证和确定栀子在各种应用中的安全性。
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