撰文 | 王聪
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文
近日，致力于为致癌基因扩增的癌症患者开发针对染色体外DNA（ecDNA）的创新疗法的 Boundless Bio 提交了上市申请，其计划出售6250万股股票，价格在每股15-17美元之间，若最终价格落在该区间的中间，将募集1亿美元资金。
Boundless Bio 由ecDNA先驱 Paul Mischel 教授等人创立于2019年，该公司于2019年9月完成4600万美元A轮融资，于2021年4月完成1.05亿美元B轮融资，于2023年5月完成1亿美元C轮融资，累计融资超过2.5亿美元。
Boundless Bio 是第一家完全致力于为致癌基因扩增的癌症（特别是由ecDNA驱动的癌症）患者开发新型疗法的公司。该公司表示，14%的早期癌症和高达40%的转移性癌症中都存在ecRNA，而健康组织中通常不存在，现有的靶向疗法和免疫疗法对这些“致癌基因扩增”的肿瘤通常无效。
早在上世纪六七十年代，科学家们就发现了癌细胞中存在一类染色体外的“微型染色体”。直到2013年，Paul Mischel 教授证实它们是一类呈环形的肿瘤特异性DNA元件——染色体外DNA（ecDNA），它们在癌细胞中普遍存在，在正常细胞中很少检测到，并与癌症及靶向治疗耐药性有关。
后续的一系列研究显示，ecDNA与癌症密切相关，它们能够促进染色质可及性，促进癌基因扩增，驱动遗传异质性，促进癌细胞逃逸免疫监视，与多种癌症不良预后有关。因此，ecDNA具有作为癌症检测标志和治疗靶点的巨大潜力。
目前，Boundless Bio 拥有3款在研药物（其中2款处于1期临床阶段）、1种识别携带ecDNA的患者的诊断测试，以及一个用于研究ecDNA靶点的专有的Spyglass平台。
关于BBI-355，ecDNA上癌基因扩增的癌细胞表现出复制压力（Replication Stress，RS）水平升高，这是一种DNA复制过程失调并导致细胞潜在有毒DNA损伤的细胞状况。具有ecDNA的肿瘤细胞经历RS升高，会调用某些细胞RS反应因子，暴露出合成的致命脆弱性，这使得它们对这些因子的抑制高度敏感。
BBI-355是一种新型口服选择性检查点激酶1（CHK1）抑制剂，CHK1是癌细胞RS的主要调节因子之一。BBI-355旨在通过破坏调节RS的CHK1功能，利用ecDNA启用的癌基因扩增的癌细胞中升高的RS，从而通过促进RS优先杀死癌细胞。BBI-355目前正在对致癌基因扩增的癌症患者进行首次人体1/2期临床试验。
关于BBI-825，为了维持和延续ecDNA，ecDNA激活的癌细胞对DNA合成和复制所需的原材料的需求增加。因此，阻断ecDNA组装和修复（Assembly and Repair）所需原材料的供应可能会导致依赖ecDNA的癌细胞死亡。
BBI-825，是一种新型口服选择性核苷酸还原酶（RNR）抑制剂。RNR是dNTP生产的限速酶，而dNTP是ecDNA组装和修复所需的DNA组分，抑制RNR对ecDNA激活的癌细胞具有合成致死作用。BBI-825目前正在对耐药基因扩增的癌症患者进行首次人体1/2期临床试验。
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